От мембранной концепции гипертонической болезни к мембранным основам патологии человека
Гипертоническая болезнь – одно из самых распространенных заболеваний сердечно-сосудистой системы, весьма опасное своими осложнениями – мозговым инсультом, инфарктом миокарда, почечной и сердечной недостаточностью. В большинстве популяций она диагностируется у 50% взрослого населения и является одной из основных причин временной нетрудоспособности, преждевременной инвалидности и смертности.
Причина гипертонической болезни до сих пор остается неизвестной. В России придерживаются нейрогенной концепции гипертонической болезни Георгия Федоровича Ланга, за рубежом наиболее распространена теория Ирвина Пейджа, согласно которой гипертоническая болезнь (эссенциальная гипертензия) рассматривается как результат многих нарушений в системах регуляции кровообращения и водно-солевого гомеостаза (болезнь регуляции).
Концептуально иным подходом к пониманию причины гипертонической болезни служит мембранная теория, в которой данное заболевание рассматривается не как болезнь регуляции, а как меры компенсации, как та “дань”, которую “платит” организм за возможность самого своего существования при наличии мембранных нарушений. Эта точка зрения была предложена Ювеналием Васильевичем Постновым в 1975г. Подобная мысль о том, что гипертоническая болезнь является мерой компенсации высказывалась в общем виде еще в 1931 году американским ученым Полем Уайтом. Основные положения мембранной концепции гипертонической болезни представлены ниже:
1. В основе заболевания лежат не качественные изменения уникального гена или группы генов, а количественные изменения повторяющихся последовательностей (ретропозонов), которые составляют 25% всей ДНК генома. Ретропозоны не несут конкретной информации. Они активируются у человека еще в пренатальном периоде. В течение жизни ретропозоны увеличиваются в размерах и примерно к 35 годам достигают пика своего развития. Увеличенные ретропозоны превращаются в кластеры, которые как бы “давят” на близлежащие гены, что ведет к нарушению экспрессии этих генов. Гены кодируют белки мембраны, что приводит к нарушению их структуры и функции, и, в конечном итоге, к повышению артериального давления (АД)
Ю.В.Постнов подчеркивал, что эти изменения охватывают весь геном человека, и именно это обуславливает широчайшее распространение гипертонической болезни в популяции.
2. Из важных ступеней формирования мембранных аномалий следует отметить активацию ростовых факторов, воздействие белков-агонистов фосфатидилинозитной системы транспортной передачи сигналов в клетке, что приводит к активированию протеинкиназы С, которая и запускает каскад метаболических изменений в клетке
3. Результатом этих нарушений является накопление избыточного, надпорогового количества свободного цитоплазматического Са++, что представляет ключевое звено последующих нарушений, приводящих к артериальной гипертензии (АГ).
4. В 1993 году Ю.В.Постнов обозначил повышенный уровень АД как равновесие между двумя системами регуляции водно-солевого гомеостаза: плазматической мембраной клетки и почкой.
При этом было обращено внимание на то, что мембранные нарушения охватывают не только (и не столько) возбудимые клетки, прямо отвечающие за подъем АД, но и невозбудимые клетки (в частности, адипоциты). Сохранность специфической функции огромного количества невозбудимых клеток обеспечивается механизмом клеточной адаптации, обозначенным как “клеточный ресетинг”. Ресетинг одновременно происходит в почке, что позволяет сохранить нормальный объем экскреции воды и солей при высоком АД (Gayton A,1975). В конечном итоге этими двумя ресетингами – клеточным и почечным – и задается уровень АД. При этом система кровообращения с аппаратом нейрогуморальной регуляции играет роль промежуточного звена – она подстраивается в своей работе к параметрам, задаваемым “переключенными” клеткой и почкой.
5. В последние годы Ю.В.Постнов выделил энергетический дефицит как одну из составных частей мембранных нарушений. Как известно, митохондрии –это клеточные органеллы, играющие роль универсального поставщика энергии во всех типах клеток. Именно в митохондриях происходит окисление клеточного “топлива”, в основном жирных кислот и глюкозы, в процессе которого электроны по дыхательной цепи переходят от органических субстратов к кислороду. Выделяемая при этом энергия используется на образование АТФ из АДФ и фосфата. Но постоянное повышение уровня Са++ в митохондриях при АГ вызывает в них ряд нарушений, важнейшим следствием которых являются снижение синтеза АТФ и развитие структурных изменений самих митохондрий. Это ведет к уменьшению выработки энергии, что, в свою очередь, приводит к отклонению в системах транспорта ионов в клеточной мембране. Главным при этом является снижение активности Na+-K+-АТФазы, что приводит к уменьшению трансмембранного потенциала клетки. Это, в свою очередь, способствует большему входу Са++ по потенциал-зависимым каналам и увеличению концентрации внутриклеточного Са++, чем замыкается порочный круг.
Для изучения состояния мембранной транспортной системы Ю.В.Постнов использовал изотоп Na+ (Na+22 /Na+23), но этот изотопный метод является малодоступным и небезопасным. Поэтому на практике стали использовать его биохимический аналог – Na +-Li+-противотранспорт(Na+-Li-ПТ) , который предложила М.Canessa в 1980 г.
По представлению Ю.В.Постнова все случаи ГБ развиваются по описанному выше механизму, причем мембранные нарушения выявляются у человека, которому угрожает артериальная гипертония, еще в преморбиде. В то же время при всех вторичных артериальных гипертензиях мембранные нарушения отсутствуют. Все это было признано как открытие.
Однако по мере получения все больших фактических данных, главным образом популяционных, стал накапливаться материал, не укладывающийся в теорию Ю.В.Постнова. Обращало на себя внимание то, что у больных АГ негроидной расы скорость движения ионов не увеличивалась, и у части больных АГ кавказоидов она также не повышалась.
Многие клиники мира стали сдержанно относиться к этой теории.
На IX Всемирном конгрессе кардиологов в 1982 г. в Москве наиболее взвешанную точку зрения на сложившееся представление по этому поводу выразил А. Zanchetti: “Нельзя отрицать, что исследования ионного мембранного транспорта открыли возможность нового, чрезвычайно интересного подхода к изучению патогенеза гипертонии; на самом деле разработанные концепции слишком важны, чтобы отмахнуться от них с помощью поверхностной критики. Мы должны со всей серьезностью подчеркнуть, что клиническое применение этих концепций возможно лишь после того, как будут выяснены многие нерешенные вопросы”.
Многие нерешенные вопросы мембранной концепции гипертонической болезни были предметом исследования на кафедре пропедевтики внутренних болезней КГМУ, где проводилось изучение развития АГ в популяции в условиях обычной жизни людей. Результаты показали, что средние значения скоростей движения ионов у людей с нормальным АД и больных АГ близки между собой. Через 5 лет наблюдения цифры Na+-Li+-ПТ оставались практически такими же. При этом лишь незначительная часть людей, имеющих высокие скорости Na+-Li+-ПТ, переходила из группы с нормальным АД в группу страдающих АГ. Наиболее продуктивным оказалось рассмотрение популяции в квартилях скорости Na+-Li+-ПТ.
Границы квартилей: I квартиль – 50–206 мкмоль Li на 1л клеток в час, II квартиль –207–276 мкмоль Li на 1л клеток в час, III квартиль – 277–347 мкмоль Li на 1л клеток в час, IY квартиль – 348–600 мкмоль Li на 1л клеток час.
При изучение влияния HLA–антигенов на развитие АГ было установлено, что существуют антигены риска, которые по-разному ведут себя в том или ином квартиле Na+-Li+-ПТ. Так, A9 в IY квартиле способствует переходу лиц с нормальным АД в группу с АГ, а во II квартиле этот же антиген подавляет переход в АГ.
При изучении различных факторов риска: употребление соли, алкоголя, курение, возраст людей, участие их в сверхурочной работе – был установлен их различный вклад в развитие АГ в разных квартилях Na+-Li+-ПТ.
Т.о. при исследовании гипертонической болезни с позиции мембранной концепции ее развития было установлено, что лишь часть больных ( приблизительно 1/4) имеет признаки мембранных нарушений, которые распознаются по наличию больших скоростей движения ионов (IY квартиль Na+-Li+-ПТ). Большая же часть больных ГБ имеет все другие значения шкалы Na+-Li+-ПТ, т.е. не имеет мембранных нарушений как таковых. Но в то же время была выявлена определенная связь развития ГБ в популяции с разными величинами скорости движения ионов. Это позволяет предположить существование различных патогенетических путей развития ГБ у больных , имеющих различные скорости Na+-Li+-ПТ в мембране эритроцита.
В дальнейшем была прослежена связь других заболеваний и патологических состояний с различными величинами скорости Na+-Li+-ПТ: ИБС, стенокардия напряжения, инфаркт миокарда, нарушения ритма сердца, сердечная недостаточность, сосудистые поражения головного мозга у больных ГБ, рассеянный склероз, синдром вегетативной дисфункции, такие соматические болезни как язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гепатиты, пневмонии, кожные заболевания (псориаз), детские болезни (часто болеющие дети), бронхиальная астма у детей, гестозы беременных, эндогенные психозы. Были обнаружены определенные особенности распространения этих болезней, их клинической картины и курабельности в зависимости от величины скорости Na+-Li+-ПТ.
В настоящее время активно исследуется экспрессия генов человека, которые отвечают за регуляцию уровня АД в квартилях скорости Na+-Li+-ПТ методом ПЦР. На основе этого выясняется респондерность (ответность ) больного ГБ разных квартилей Na+-Li+-ПТ на различные группы гипотензивных препаратов, так же как и на различные антиаритмические группы препаратов у больных с нарушениями ритма сердца.
В связи с тем, что исследование Na+-Li+-ПТ является очень прецизионным, дорогостоящим и продолжительным по времени методом , актуальным является поиск альтернативных методов исследования транспортных ионных систем в мембране. Таким методом, который разработала кафедра пропедевтики внутренних болезней КГМУ совместно с Институтом биологии КФАН РФ, является метод изучения самодиффузии протонов посредством ЯМР радиоспектрскопии.
Творческое развитие мембранной концепции гипертонической болезни и квартильный анализ распределения Na+-Li+-ПТ позволяют создавать новый подход в диагностике, профилактике и лечении заболеваний человека.